距離上次印地安那·瓊斯博士的歷險故事，已經過去整整19年了，斗轉星移，大銀幕里的虛構故事與現實的時間同步--印地安那在他教書的馬歇爾大學也度過了19個年頭，卻被迫面臨政府的施壓，被大學解雇的危險……1957年，正是冷戰的高峰期，而印地安那所面對的敵人，也從德國納粹變成了蘇聯特eee。在經歷了一番莫名其妙的槍林彈雨加追殺之后，印地安那偶遇一個名叫馬特·威廉斯的年輕人，一個喜歡穿皮夾克、標準的小阿飛造型的摩托黨。當他知道了印地安那的身份之后，就拜托他和自己一起去秘魯森林的古代墓地，尋找一個名叫水晶頭骨的神器，據說那是外星人遺留下來的，擁有著能夠控制人的心智的強大功能。還有另一撥人也在費盡心思想要得到水晶頭骨，他們就是以蘇聯女特工艾瑞娜·斯帕科為首的一支精銳部隊，別看艾瑞娜一介女流，卻是一個極度冷血之人，光看頭發就知道她是多么一絲不茍、多么嚴謹了，要不怎么能夠當上KGB的頭目呢？加入到這場混亂的爭奪戰當中的，還有邪惡的考古學家麥克，以及印地安那的舊愛瑪麗昂·瑞文伍德……水晶頭骨最終落入誰人之手，很有可能影響到的是冷戰的整體局面，同時也包括了兩個國家的命運。